Valeria Bruni Tedeschi asistió a las clases de teatro impartidas por Pierre Romans y Patrice Chéreau en l’École des Amandiers de Nanterre junto con Agnès Jaoui, Vincent Pérez, Laurent Grévill, Marianne Denicourt y Bernard Nissille.

En 1987, debuta en el teatro con Platonov de Anton Chéjov, bajo las órdenes de Patrice Chéreau. Ese mismo año, Patrice Chéreau le ofrece su primer papel importante en el cine en su película Hôtel de France, rodada con los alumnos de l’École des Amandiers. En 1998, ambos renuevan su colaboración en Ceux qui m’aiment prendront le train (Los que me quieren cogerán el tren).

En 1993, actúa en Les gens normaux n’ont rien d’exceptionnel, dirigida por Laurence Ferreira Barbosa y por la que obtiene el César a la Mejor Actriz Revelación (1994). Su colaboración con Noémie Lvovsky se inicia con el cortometraje Dis-moi oui, dis-moi non (1989)y seguirá con su primer largometraje, Oublie-moi (1994).

Posteriormente, encadena Nénette et Boni (1996), de Claire Denis, Au coeur du mensonge (En el corazón de la mentira, 1999), de Claude Chabrol, y Rien à faire (1999),deMarion Vernoux. Asimismo, le ofrecen papeles importantes en películas italianas tales como La balia (1999), de Marco Bellocchio, y La seconda volta (La segunda vez, 1995), de Mimmo Calopresti. También trabaja en 5x2 (5x2 (Cinco veces dos), 2004),deFrançois Ozon, y, más recientemente, en Les regrets (2009), de Cédric Kahn.

En 1997, mientras escribe los diálogos de Mots d’amour con Mimmo Calopresti, se aficiona a la escritura de guiones y cinco años más tarde escribe y dirige una película de tintes autobiográficos, Il est plus facile pour un chameau… (Es más fácil para un camello..., 2003), por la que obtiene el Premio Louis-Delluc a la Mejor Opera Prima en 2003, así como los premios a la Mejor Actriz y Mejor Opera Prima en el Festival de Cine de Tribeca de ese mismo año. A continuación vendrán Actrices (2007), Premio Especial del Jurado de la sección Un Certain Regard de Cannes, y Un château en Italie, presentada a competición en el Festival de Cannes de 2013. Estas tres últimas películas han sido escritas junto con Noémie Lvovsky y Agnès de Sacy.

Valeria Bruni Tedeschi se reencontró con Patrice Chéreau en el teatro en 2011, cuando interpretaron Rêve d’automne, del noruego Jon Fosse.